癌癥 我們再也不怕了——血檢有望2019年實(shí)現(xiàn)癌癥早期診斷

添加日期：2016年7月5日 閱讀：4234

癌癥，亦稱惡性腫瘤，為由控制細(xì)胞生長增殖機(jī)制失常而引起的疾病。癌細(xì)胞除了生長失控外，還會局部侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分。癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱。癌細(xì)胞的特點(diǎn)是無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，癌細(xì)胞釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀;癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等等。

癌癥血液檢測是通過分析血液中的游離腫瘤脫氧核糖核酸(ctDNA)片段，對患者進(jìn)行早期篩查、診斷并監(jiān)測癌癥發(fā)展演變。研究人員表示，這種技術(shù)成本低、易操作，并可避免傳統(tǒng)侵入性組織活檢所帶來的痛苦。在這項(xiàng)迄今*大規(guī)模有關(guān)癌癥的基因組分析研究中，研究人員對1.5萬名癌癥患者的血液樣本進(jìn)行了分析，樣本涉及50個癌癥種類。

從血液檢測診斷腫瘤

這并非第*次有人提出用血液檢測癌癥。早在1977年，研究人員就已發(fā)現(xiàn)癌癥患者的血液循環(huán)中存在游離的癌細(xì)胞脫氧核糖核酸片段(ctDNA)�！斑@種DNA片段攜帶致癌的基因突變等異常特征，包括基因堿基替換、缺失、插入、重排、拷貝數(shù)異常、甲基化異常等。但直至近年才確認(rèn)，外周血中游離的腫瘤細(xì)胞DNA片段來自于腫瘤組織中發(fā)生凋亡、壞死的腫瘤細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體�！碧K州大學(xué)唐仲英血液學(xué)研究中心教授王建榮在接受《中國科學(xué)報》記者采訪時表示。因此，ctDNA可望用作便捷的標(biāo)志物，直接通過血液檢測來診斷、監(jiān)測癌癥的發(fā)生、發(fā)展。

不過，想要精準(zhǔn)地捕捉血液中的ctDNA并非易事�！耙�?yàn)檎�常�?xì)胞的DNA也會進(jìn)入血液循環(huán)，因此，外周血中腫瘤ctDNA只占外周血總ctDNA量的1%以下，有的甚至不到0.01%�！蓖踅�榮解釋說，“特別是，癌癥早期患者血液中腫瘤ctDNA的水平極其低，而且，不同類型癌癥，甚至同類型癌癥的不同患者血液中所含的腫瘤ctDNA量也不一樣，因此，血液檢測癌癥技術(shù)上并非輕而易舉�！�

盡管困難重重，但隨著技術(shù)手段的不斷創(chuàng)新，醫(yī)學(xué)檢測環(huán)節(jié)也迎來新的階段。目前，對于已知致癌突變位點(diǎn)的檢測，一般采用數(shù)字聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(dPCR)、珠乳擴(kuò)磁技術(shù)(BEAMing)、標(biāo)記擴(kuò)增深度測序(TAM-Seq)以及癌癥個體化深度測序(CAPP-Seq);而對于未知致癌突變位點(diǎn)的檢測，則可采用全基因組測序、外顯子測序、RNA(核糖核酸)末端平行分析法以及全基因組甲基化測序。

王建榮進(jìn)一步介紹道，其中dPCR技術(shù)是將一個標(biāo)準(zhǔn)的聚合酶式反應(yīng)分配到大量微小的反應(yīng)器中，擴(kuò)增結(jié)束后再通過陽性反應(yīng)器的數(shù)目“數(shù)出”目標(biāo)序列的拷貝數(shù)，這種方法雖然靈敏度比較高，但是“只能檢測已知的突變位點(diǎn)，通亮低”。相比較之下，BEAMing則結(jié)合了dPCR與流式技術(shù)，對腫瘤組織先進(jìn)行桑格測序定義腫瘤組織的基因突變，再利用BEAMing技術(shù)測定血漿樣本中腫瘤DNA的突變情況，比dPCR靈敏度更高。而CAPP-Seq則利用定制化的基因突變位點(diǎn)庫作為篩選器，對樣本進(jìn)行靶向捕獲后再進(jìn)行超深度測序，其對腫瘤的ctDNA檢測靈敏度更高，特異性更強(qiáng)�！　　�

總體而言，外周血中腫瘤ctDNA的檢測準(zhǔn)確率取決于腫瘤類型、腫瘤發(fā)展階段和檢測手段這三個因素，即腫瘤類型不同、腫瘤發(fā)展階段不同、腫瘤ctDNA檢測方法不同，能達(dá)到的相應(yīng)的檢測準(zhǔn)確率也不同。”王建榮表示。

并非是所有腫瘤的“放大鏡”

盡管血液篩查癌癥的方法相對簡單，患者的痛苦也比較小，但是并非所有的癌癥都可以被這類方法檢測出。其主要原因是目前檢測低濃度ctDNA的技術(shù)能力所限。通常，“同一類型癌癥的早、中、晚期，血液中腫瘤ctDNA水平是遞增的，但是，不同類型癌癥和同一類型癌癥的不同病患間，ctDNA的變化趨勢未必相同�！蓖踅�榮進(jìn)一步闡述。

所以，判斷是否得了癌癥以及癌癥已發(fā)展到何階段，既取決于測出的血液中腫瘤ctDNA相對水平的高低，也取決于采用何種檢測方法，更取決于所檢測的癌癥類型。比如，非實(shí)體腫瘤，如血癌，在血液循環(huán)中有大量的血癌細(xì)胞DNA片段，因此，*容易檢測其ctDNA。但對于實(shí)體腫瘤的檢測難度較大。目前只有部分癌癥類型做過一定規(guī)模的檢測研究。一般而言，ctDNA含量在癌癥晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤中較高，而在早期或非轉(zhuǎn)移性腫瘤中含量較低。因此，原發(fā)癌檢出率較低，轉(zhuǎn)移癌、反復(fù)癌檢出率較高，癌癥分期越高，檢出率也越高。

2014年2月19日，一篇被選為美國科學(xué)雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》封面故事的研究稱，腫瘤脫落在血液中的某些DNA片段有潛力用于早期癌癥非侵入性篩查，監(jiān)測治療效果，以及幫助解釋某些癌癥抵抗治療的原因。同時，這些來自約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測超過75%的晚期胰腺癌，還有卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的可檢測率卻不到50%。此外，在206例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，對源自KRAS基因突變的ctDNA檢出率達(dá)87.2%、檢測特異性達(dá)99.2%。而對髓母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、前列腺癌或甲狀腺癌患者血液中腫瘤ctDNA的檢出率不到50%，對腦膠質(zhì)瘤患者的檢出率更低，不到10%�！斑@些研究結(jié)果表明，不同類型癌癥血液檢測結(jié)果可靠性不同，特別是對腦瘤的檢出率很低，可能原因在于血腦屏障的存在阻礙了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞及其DNA進(jìn)入外周血液�！蓖踅�榮解釋說。

所以，綜合考慮各種因素，只有采用定量和定性兩種方法結(jié)合，才能更準(zhǔn)確地反映腫瘤的存在和嚴(yán)重程度。當(dāng)然，利用目前的血液檢測技術(shù)獲得的ctDNA的檢測結(jié)果，如果再結(jié)合腫瘤生物學(xué)其他方面的診斷結(jié)果，如免疫標(biāo)記、蛋白質(zhì)組學(xué)、激酶組學(xué)、腫瘤微環(huán)境等檢測數(shù)據(jù)，則診斷結(jié)論更為可靠。

有望2019年實(shí)現(xiàn)癌癥早期診斷

值得關(guān)注的是，現(xiàn)在的血液檢測癌癥的方法并非“*終形態(tài)”，由于目前技術(shù)手段的不成熟，所以有些想法尚未實(shí)現(xiàn)。王建榮認(rèn)為，這一新的診斷檢測手段還需要做顯著的改進(jìn)，還需要更多的臨床驗(yàn)證，特別是通過多中心臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。隨著檢測技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，檢測方法的進(jìn)一步規(guī)范，在不久的將來可望用于腫瘤的早期診斷。所以，“基于目前的技術(shù)成熟程度，既要看到其較原有腫瘤檢測技術(shù)在敏感性和特異性上的優(yōu)勢，又要看到目前這一技術(shù)尚不能憑其單一檢測來檢查所有無癥狀的癌癥，除非檢測方法有質(zhì)的突破”。

近日，國際測序巨頭Illumina公司聯(lián)合比爾•蓋茨、亞馬遜創(chuàng)始人和CEO杰夫•貝索斯等投資人，已籌集1億美元以上資金組建了專司血液檢測癌癥的研發(fā)企業(yè)Grail，并聘任美國國家癌癥研究所前所長理查德•克勞斯納**該研發(fā)企業(yè)，確立了宏大目標(biāo)，計(jì)劃用三年時間，通過對成千上萬人體樣本的超大規(guī)模檢測研究，實(shí)現(xiàn)對常見癌癥的血液檢測早期診斷。經(jīng)過起步年的研發(fā)準(zhǔn)備，Grail計(jì)劃在2017年進(jìn)入大規(guī)模臨床試驗(yàn)，目標(biāo)是2019年推出通用的癌癥檢測方法，實(shí)現(xiàn)常見癌癥的早期診斷。

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