添加日期:2020年4月6日 閱讀:1904
近日,有著70余年歷史的抗瘧老藥磷酸氯喹,成了*受關注的治療新冠肺炎潛在有效藥物之一。
為什么選中磷酸氯喹?
2月5日,《細胞研究》發(fā)表我國學者的論文《倫地西韋和磷酸氯喹在體外有效抑制新型冠狀病毒》。論文中提到研究團隊對7種化合物進行了體外試驗,從其對細胞的毒性(安全性)、對病毒的抑制作用(有效性)等方面進行了檢測,研究結(jié)果顯示均有效果。其中包括磷酸氯喹、倫地西韋、法匹拉韋。
2月15日,科技部生物中心主任張新民在新聞發(fā)布會上提到了磷酸氯喹。其表示,體外實驗顯示磷酸氯喹對新冠病毒有良好抑制作用!澳壳罢诒本V東等十多家醫(yī)院開展臨床研究,累計入組患者超過100例。近期,湖南省也將啟動磷酸氯喹的多中心臨床試驗,臨床結(jié)果初步顯示,磷酸氯喹對新冠肺炎有一定的診療效果!
2月17日,在國務院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上,科技部生物中心副主任孫燕榮表示,基于當前臨床治療的迫切需求,**一致推薦應該快速將磷酸氯喹納入新一版的診療方案,擴大臨床范圍。孫燕榮直言:“基于前期臨床開展的研究結(jié)果,可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效。”
2月18日,廣東省人民政府新聞辦公室在廣州舉行新聞發(fā)布會,通報新冠肺炎疫情防控情況,重點介紹疫情防控科技攻關新進展。針對磷酸氯喹是不是有效藥,鐘南山判斷,磷酸氯喹夠不上有效藥,但有治療效果,副作用不大,值得研究和探討。
鐘南山解釋說,人類面對突如其來的新病毒,往往是實踐先于科研,摸著石頭過河。以前用過的一些老藥,從機制等方面來說,可適用在這個病上。他提示,磷酸氯喹是老藥,短期用劑量沒有太大的副作用,同時在北京佑安醫(yī)院、廣東等開始使用。和其他藥物對比來看,發(fā)熱癥狀、病毒消失時間大概早一天,副作用不算很大,有腹瀉、少數(shù)會耳鳴,但停藥后耳鳴會消失。
2月19日,國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。第六版診療方案刪除了“目前沒有確認有效的抗新型冠狀病毒治療方法”這一說法。在試用藥物中,增加了“磷酸氯喹(成人500mg,每日2次)和阿比多爾(成人200mg,每日3次)”兩個藥物。
磷酸氯喹是什么?
磷酸氯喹是一種上市多年的抗瘧疾藥物。要追溯它的歷史,可以從奎寧說起。
1820年,法國著名藥學家Pelletier和 Caventou成功從金雞納樹皮中提煉出歷***早的抗瘧疾藥——奎寧,使得奎寧成為治療發(fā)熱性疾病的優(yōu)選藥物。
上世紀30年代,德國科學家合成發(fā)明了與**奎寧化學結(jié)構相近的人工合成抗瘧疾藥氯喹。它相比奎寧更加安全有效,因此廣泛用于治療和預防瘧疾。
由于沒有對藥物使用劑量的安全范圍進行試驗和摸索,氯喹的使用劑量過大,是治療瘧疾所需的十數(shù)倍,隨即而來的是嚴重的藥物不良反應——部分病人出現(xiàn)眼底疾患,甚至失明。
1944年科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹,治療作用與氯喹相近,但毒副作用顯著減少。它跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基,正是因為這一小小的不同,使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快,體內(nèi)分布更廣。
后來,一部分惡性瘧疾原蟲對氯喹產(chǎn)生了抗藥性。上世紀60年代,抗氯喹惡性瘧疾在東南亞嚴重擴散。1964年,越南政府向中國請求幫助。于是,就有了“523任務”,有了后來屠呦呦發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥物青蒿素。
氯喹還可用于治療風濕性關節(jié)炎、肺吸蟲病結(jié)締組織病等,另可用于治療光敏性疾患。也有研究證實氯喹在艾滋病、腫瘤方面有一定治療效果。
氯喹是怎么發(fā)揮抗病毒作用的?
研究表明,有如下幾種機制:
1.由于氯喹可以改變內(nèi)吞體的pH值,對通過內(nèi)吞體途徑侵入細胞的病毒感染具有顯著的抑制作用,如博爾納病病毒、禽白血病毒、寨卡病毒等。
2.氯喹可以通過抑制病毒基因表達影響病毒復制。體內(nèi)外試驗表明,氯喹能改變HIV病毒gp120包膜的糖基化模式,抑制CD4+T細胞內(nèi)HIV病毒的復制。
3.氯喹作為一種良好的自噬抑制劑,可通過影響自噬反應干擾病毒的感染和復制。
動物試驗表明,應用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用,減輕肺泡上皮損傷。也有報道發(fā)現(xiàn),氯喹能阻斷寨卡病毒誘導的自噬現(xiàn)象,從而抑制病毒復制;小鼠試驗中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。
2004年,在關于SARS病毒的研究中,有報道顯示國外科學家研究發(fā)現(xiàn)氯喹可抑制SARS病毒在體外復制。
在作用機理上,氯喹通過增加病毒/細胞融合所需的內(nèi)體pH來阻斷病毒感染。除了其抗病毒活性外,氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性,可在體內(nèi)協(xié)同增強其抗病毒作用?诜螅揉瓘V泛分布于整個身體,包括肺。
研究發(fā)現(xiàn),新冠病毒通過S蛋白與人體細胞的ACE2受體結(jié)合,從而進入人體細胞膜。而氯喹可能改變新冠病毒進入人體細胞受體ACE2的結(jié)構,或者抑制病毒表面S蛋白與ACE2的結(jié)合,從而抑制病毒在人體內(nèi)繁殖。
磷酸氯喹對新冠肺炎的治療效果如何?
2月17日,國務院聯(lián)防聯(lián)控機制召開新聞發(fā)布會,介紹醫(yī)療救治工作進展情況?萍疾可镏行母敝魅螌O燕榮在會上表示,北京、廣東和湖南幾省十余家醫(yī)院聯(lián)合開展了磷酸氯喹治療新冠肺炎的安全性和有效性評價。在臨床上,無論從重癥化率、退熱現(xiàn)象還是肺部的影像好轉(zhuǎn)時間、病毒核酸的轉(zhuǎn)陰時間和轉(zhuǎn)陰率,以及縮短病程等一系列指標方面,磷酸氯喹的用藥組優(yōu)于對照組。舉一個例子,北京一位54歲病人發(fā)病第4天住進醫(yī)院,服藥一周后核酸轉(zhuǎn)陰,所有指標全部向好,達到解除隔離和出院標準。安全性方面,100余例的用藥患者中至今沒有發(fā)現(xiàn)和藥物相關的、明顯的嚴重不良反應。
2月24日,在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院,廣東支援湖北醫(yī)療隊與鐘南山院士進行了遠程會診。在專門安排的答記者問環(huán)節(jié),鐘南山表示,臨床治療中發(fā)現(xiàn),新冠肺炎患者使用抗病毒藥物阿比多爾、克力芝平均6天——**后,核酸檢測轉(zhuǎn)陰;使用抗病毒藥物磷酸氯喹的平均轉(zhuǎn)陰時間為4.2天?偟恼J為,磷酸氯喹有一些用處,但還沒有做嚴格的對照實驗,不能下**的結(jié)論。
近期,《新英格蘭》雜志1988年發(fā)表的一篇文章受到業(yè)內(nèi)人士的關注,該文章稱一些人購買磷酸氯喹吞服自殺。對此,鐘南山表示,有人對磷酸氯喹有一些質(zhì)疑,提出用量3克——5克會使患者突然死亡,為此這兩天找了很多藥理學家進行了大量文獻檢索,沒有發(fā)現(xiàn)這樣的情況。目前,新冠肺炎患者臨床用量也就1天1克,與引起致死的劑量相差很多。考慮到積累的問題,今后準備對用量做一些適當?shù)恼{(diào)整,對有心律紊亂或者有心臟傳導障礙的患者要特別警惕。
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