全球新藥研發(fā)管線里程碑事件有哪些？

添加日期：2017年10月19日 閱讀：2467

全球新藥研發(fā)管線里程碑事件有哪些?本文就此進(jìn)行簡(jiǎn)單的梳理。



目 錄

一、批準(zhǔn)與上市

1.Naldemedine-在美國(guó)上市

2.Abemaciclib-在美國(guó)上市

3.帶狀皰疹疫苗(Shingrix)-獲加拿大批準(zhǔn)

4.Ustekinumab-FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證人群

二、行政申報(bào)、審評(píng)、審批與資格認(rèn)證

1.DAS181-獲突破性療法認(rèn)證

2.Osimertinib-新適應(yīng)證獲FDA突破性療法的認(rèn)證

3.Gilteritinib-獲FDA的突破性療法認(rèn)證

4.Uliprisnilacetate-NDA獲受理

5.Tebipenem pivoxil-獲QIDP認(rèn)證

6.Pegfilgrastim生物類似藥(Mylan&Biocon)-收到FDA的CRL

7.Voretigeneneparvovec-獲FDA**委員會(huì)一致推薦

8.舒芬太尼舌下片(DSUVIA)-收到FDA的CRL

9.Apalutamide-提交NDA

10.Eryaspase-重新遞交MAA

11.Rucaparib-向FDA提交sNDA

三、臨床試驗(yàn)

1.PC-mAb啟動(dòng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)

2.Tinostamustine啟動(dòng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)

四、商業(yè)行為

1.KVD-001-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

2.INB03-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

2017年10月9日至10月15日

一 批準(zhǔn)與上市

1.Naldemedine-在美國(guó)上市

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報(bào)告，由日本鹽野義制藥株式會(huì)社開發(fā)的δ-阿片受體與μ-阿片受體雙重拮抗劑Naldemedine 0.2mg片(商品名Symproic)于近日在美國(guó)上市。此前，Symproic于2017年3月獲FDA批準(zhǔn)用于治療非癌性疼痛患者因使用阿片類鎮(zhèn)痛藥而引起的便秘，其MAA尚處于EMA的審查階段。

鹽野義制藥在Symproic獲FDA批準(zhǔn)時(shí)發(fā)布的公告援引相關(guān)數(shù)據(jù)稱，便秘是阿片類藥物在其用藥過程(包括用于治療慢性非癌性疼痛)中所致的*常見的一種不良反應(yīng)。非癌性疾病患者中，阿片類藥物所致便秘的患病率約在40-50%之間。

Naldemedine藥用其對(duì)甲苯磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報(bào)告中收載了與Naldemedine有關(guān)的三組專利。分別是：

化合物專利：US8536192，其中國(guó)同族專利CN200680027118.7已獲授權(quán)，將于2026年5月到期。

晶型專利：US9315512，其中國(guó)同族專利CN201180064907.9(原案)與CN201510332439.9(分案)均已獲授權(quán)，同時(shí)將于2031年11月到期。

劑型/組合物專利：US2015216804，暫未進(jìn)入中國(guó)。

2.Abemaciclib-在美國(guó)上市

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報(bào)告，禮來(lái)公司開發(fā)、申報(bào)并成功獲批的Pim-1激酶、CDK6與CDK4抑制劑Abemaciclib于近日在美國(guó)上市。此前，F(xiàn)DA于2017年9月28日批準(zhǔn)Abemaciclib 50mg、100mg、150mg及200mg片(商品名：Verzenio)聯(lián)合氟維司群用于治療先前采用內(nèi)分泌療法但病情進(jìn)展的HR-陽(yáng)性/HER2-陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，同時(shí)獲批的適應(yīng)證還有單獨(dú)給藥用于治療先前采用內(nèi)分泌療法后病情進(jìn)展的HR-陽(yáng)性/HER-陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者以及先前采用化療后病情進(jìn)展的HR-陽(yáng)性/HER2-陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Abemaciclib是FDA繼palbociclib(商品名Ibrance，輝瑞公司)與ribociclib(商品名：Kisqali，諾華公司)之后批準(zhǔn)的第個(gè)用于治療乳腺癌的CDK抑制劑，其中的Ibrance于2015年2月獲FDA批準(zhǔn)，而2016年就實(shí)現(xiàn)了21.35億元的年度銷售額。

FDA在其批準(zhǔn)Abemaciclib時(shí)發(fā)布的公告援引國(guó)家癌癥研究院的數(shù)據(jù)稱，2017年美國(guó)將新增25.271萬(wàn)名乳腺癌患者，另有4.061萬(wàn)名患者因乳腺癌死亡。約72%乳腺癌的腫瘤呈HR-陽(yáng)性與HER2-陰性。

Abemaciclib藥用其甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國(guó)專利CN200980151778.X審定/授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求9以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式保護(hù)了Abemaciclib及其可藥用鹽，權(quán)利要求10將該發(fā)明所保護(hù)化合物的可藥用鹽限定為甲磺酸鹽。

3.帶狀皰疹疫苗(Shingrix)-獲加拿大批準(zhǔn)

葛蘭素史克公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月13日發(fā)布公告稱，加拿大衛(wèi)生行政部門日前批準(zhǔn)了該公司的帶狀皰疹疫苗(Shingrix)用于預(yù)防年齡≥50歲人群的帶狀皰疹病毒感染。Shingrix是一種非活亞單位疫苗，結(jié)合了一種抗原糖蛋白E和佐劑系統(tǒng)AS01B，該佐劑系統(tǒng)旨在產(chǎn)生強(qiáng)而持久的免疫反應(yīng)，可幫助克服免疫力隨年齡增長(zhǎng)而下降。Shingrix開發(fā)用于50歲及以上人群，預(yù)防帶狀皰疹及其并發(fā)癥。目前，該疫苗在美國(guó)、歐盟、加拿大、澳大利亞、日本的監(jiān)管審查正在進(jìn)行中。如果獲批，該疫苗將通過2劑肌注(2針免疫程序：0月和2月)進(jìn)行免疫接種。此前，瑞士銀行預(yù)測(cè)，Shingrix上市后的年銷售峰值將突破10億美元大關(guān)。

在美國(guó)，GSK于2016年底向FDA提交了Shingrix的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)。該BLA的提交，是基于一項(xiàng)全面的III期臨床項(xiàng)目，該項(xiàng)目涉及18個(gè)國(guó)家(包括日本)超過37000名受試者，評(píng)估了Shingrix的有效性、安全性和/或免疫原性。其中，ZOE-50研究(NCT01165177)在16160例50歲及以上老年群體中開展，ZOE-70研究(NCT01165229)在14800例70歲以上老年群體中開展。數(shù)據(jù)顯示，Shingrix不僅能夠有效降低帶狀皰疹的發(fā)病率，而且能夠降低帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)的總體發(fā)病率，表明該疫苗針對(duì)已經(jīng)感染帶狀皰疹的患者也具有一定的療效。PHN是一種由帶狀皰疹引起的慢性疼痛，是感染帶狀皰疹后的典型癥狀。2017年9月中旬，F(xiàn)DA的疫苗及相關(guān)制品顧問委員會(huì)以全票通過的投票結(jié)果，表示認(rèn)可Shngrix的有效性與安全性。

帶狀皰疹(shingles)是由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)引起的急性感染性皮膚病，典型表現(xiàn)為皮疹。由于病毒具有親神經(jīng)性，感染后可長(zhǎng)期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，當(dāng)?shù)挚沽Φ拖禄騽诶�、感染、感冒時(shí)，病毒可再次生長(zhǎng)繁殖，并沿神經(jīng)纖維移至皮膚，使受侵犯的神經(jīng)和皮膚產(chǎn)生強(qiáng)烈的炎癥。皮疹一般有單側(cè)性和按神經(jīng)節(jié)段分布的特點(diǎn)，有集簇性的皰疹組成，并伴有疼痛;年齡愈大，神經(jīng)痛愈重。該病好發(fā)于成人，發(fā)病率隨年齡**而呈顯著上升，并發(fā)癥包括結(jié)疤、視力并發(fā)癥、繼發(fā)性感染、神經(jīng)麻痹和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)。

據(jù)估計(jì)，在美國(guó)每年有100萬(wàn)例帶狀皰疹病例，該病發(fā)病率在北美、歐洲、亞太地區(qū)相似。老年人以及因病導(dǎo)致免疫力下降的人群，感染帶狀皰疹病毒的風(fēng)險(xiǎn)*高。來(lái)自許多國(guó)家的數(shù)據(jù)表明，有超過90%的成年人伴有帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)，50歲以上人群感染帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

4.Ustekinumab-FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)證人群

強(qiáng)生公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月13日發(fā)布消息稱，F(xiàn)DA日前批準(zhǔn)了該公司的Ustekinumab(商品名：Stelara)用于治療年齡≥12歲且適用光療或全身療法的青少年斑塊狀銀屑病患者。

Ustekinumab是一種人體白介素-12與-23拮抗劑，*早于2009年9月獲FDA批準(zhǔn)用于治療年齡≥18歲且適用于光療或全身療法的成年斑塊狀銀屑病患者。強(qiáng)生的公告指出，Ustekinumab因其兩劑的起始劑量后每年只需給藥4次，從而成為皮膚科醫(yī)生與其患者的優(yōu)選藥物。

強(qiáng)生公司在其公告中還援引數(shù)據(jù)稱，銀屑病是一種慢性、自身免疫性的炎癥疾病，可導(dǎo)致皮膚細(xì)胞的過度增殖。約750萬(wàn)美國(guó)人患有銀屑病，其中80~90%為斑塊狀銀屑病患者。此外，銀屑病患者中，80%呈輕度至中度，而20%的患者呈中至重度的斑塊狀銀屑病。青少年的斑塊狀銀屑病多發(fā)于頭皮與面部，從而對(duì)其情緒與社交產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

Ustekinumab的Thomson Reuters報(bào)告中收載了14組與之相關(guān)的專利，其中*早的是US6902734，其中國(guó)同族專利CN01816961.9被駁回，但后續(xù)的分案申請(qǐng)200810100025.3已獲授權(quán)，審定授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求1保護(hù)了“一種分離的抗-IL-12抗體，其包含SEQIDNO:7所示氨基酸序列的重鏈可變區(qū)(VH)和SEQIDNO:8所示氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)(VL)，所述抗體為人抗體”，有效期截至2021年8月。

二 行政申報(bào)、審評(píng)、審批與資格認(rèn)證

1.DAS181-獲突破性療法認(rèn)證

總部設(shè)在美國(guó)圣地亞哥的Ansun BioPharma公司于當(dāng)時(shí)時(shí)間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)用于治療下呼吸道副禽流感病毒感染的新藥DAS181被FDA認(rèn)定為“突破性療法”。

DAS181是利用大腸桿菌而制備得到的重組融合蛋白，其作用靶點(diǎn)是存在于人體呼吸道內(nèi)的唾液酸受體，大部分呼吸道病毒感染宿主時(shí)均與此受體結(jié)合，而DAS181則通過裂解唾液酸受體而阻斷呼吸道病毒對(duì)人體的感染。研究證實(shí)，DAS181對(duì)人體內(nèi)四種主要的呼吸道病毒-流感病毒(IFV)、副流感病毒(PIV)、偏肺病毒(MPV)以及人腸道病毒-68(EV-68)均有抗病毒作用。DAS181獨(dú)特的作用機(jī)制使得病毒無(wú)法依靠唾液酸受體進(jìn)入宿主并產(chǎn)生耐藥性，而臨床前與臨床研究中也未觀察到耐藥性或僅有極弱的耐藥性。

Ansun BioPharma于*近完成了一項(xiàng)DAS181用于治療免疫受損的住院患者PIV感染的2期臨床試驗(yàn)，而其3期臨床試驗(yàn)已處于籌備階段。此外，在Ansun BioPharma與FDA的合作下，已有130名兒科與成人患者通過“同情用藥”渠道接受了DAS181的治療。

就其核心專利而言，Thomson ReutersIntegrity報(bào)告中所收錄的與DAS181相關(guān)的*早專利是US8512710(優(yōu)先權(quán)日期為2002年11月22日)，該專利的中國(guó)同族專利(原案)CN200380107241.6已獲授權(quán)，有效期截至2023年11月，另有分案申請(qǐng)CN200910180019.8被視為撤回。

2.Osimertinib-新適應(yīng)證獲FDA突破性療法的認(rèn)證

阿斯利康公司于當(dāng)時(shí)時(shí)間2017年10月9日發(fā)布公告稱，該公司開發(fā)并銷售的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑Osimertinib(Tagrisso)用于轉(zhuǎn)移性EGFR突變-陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療的適應(yīng)證獲FDA的突破性療法認(rèn)證。作為此次突破性療法認(rèn)證之基礎(chǔ)的Ⅲ期FLAURA試驗(yàn)以先前未接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者為對(duì)象，比較了Tagrisso與標(biāo)準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的有效性與安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Tagrisso與標(biāo)準(zhǔn)TKI(厄洛替尼或吉非替尼)的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為18.9個(gè)月與10.2個(gè)月。按照有無(wú)腦轉(zhuǎn)移而事先劃分的各亞組患者亦觀察到有改善的現(xiàn)象。該臨床試驗(yàn)中Tagrisso耐受性良好，其安全性特征與先前觀察到的結(jié)果一致。

目前，已有包括美國(guó)、歐盟、日本與中國(guó)在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)家或地區(qū)批準(zhǔn)Osimertinib每天給藥一次的40mg與80mg片劑用于治療EGFRT790M突變陽(yáng)性晚期NSCLC。另有臨床試驗(yàn)正在考察Osimertinib用于輔助治療或其他治療聯(lián)合用藥時(shí)的有效性與安全性。

Osimertinib藥用其甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國(guó)專利CN201280033773.9審定/授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求1即以化學(xué)名的形式保護(hù)了Osimertinib或其可藥用鹽，權(quán)利要求2保護(hù)了Osimertinib，而權(quán)利要求3則進(jìn)一步保護(hù)了Osimertinib的甲磺酸鹽。

3.Gilteritinib-獲FDA的突破性療法認(rèn)證

總部位于日本東西的安斯泰來(lái)制藥于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月11日發(fā)布公告稱，由該公司開發(fā)用于治療攜帶FLT3突變陽(yáng)性的反復(fù)性或難治性急性髓樣白血病(AML)的新藥Gilteritinib被FDA認(rèn)定為“突破性療法”，從而為其加速臨床開發(fā)并審批上市創(chuàng)造了有利的條件。

安斯泰來(lái)在其公告中援引美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)稱，美國(guó)每年約新增2.1萬(wàn)例AML病例，死亡1萬(wàn)例。約1/3的AML患者帶有兩種*常見的FLT3突變，即FLT3內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制區(qū)與FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)，而Gilteritinib對(duì)此兩種蛋白區(qū)均有抑制作用。此外，Gilteritinib對(duì)據(jù)報(bào)道能引起治療耐受的AXL也有抑制作用。

目前，安斯泰來(lái)公司正在進(jìn)行4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)Gilteritinib在多種AML患者中的有效性與安全，其中即包括了以反復(fù)性/難治性FLT3+AML患者為對(duì)象的ADMIRAL試驗(yàn)。

Gilteritinib的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國(guó)專利CN201080020181.4審定授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求14以化學(xué)名的形式保護(hù)了Gilteritinib或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年5月。

4.Uliprisnil acetate-NDA獲受理

總部位于都柏林的Allergan制藥公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA于近日受理了該公司先前提交的Uliprisnil acetate用于治療子宮平滑肌瘤的NDA，如果成功通過審查，Uliprisnil acetate則將是**用于治療子宮平滑肌瘤的口服藥物。

Allergan公司在其公告中援引衛(wèi)生保健與質(zhì)量管理局(AHRQ)的分析結(jié)果稱，在美國(guó)約有2600名15~50歲之間的女性患有子宮肌瘤，其中至少一半的患者日常生活因該疾病的癥狀而受到影響。子宮肌瘤的主要癥狀有月經(jīng)期失血過多、月經(jīng)周期**、月經(jīng)周期不規(guī)則、貧血、骨盆疼痛、骨盆壓力與泌尿道癥狀等。

Uliprisnil acetate是一種選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)，其直接作用于子宮內(nèi)膜、子宮平滑肌瘤與腦下垂體內(nèi)的孕激素受體。北美地區(qū)兩項(xiàng)納入500余名育齡期女性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(VenusⅠ與VENUSⅡ)，以及歐洲地區(qū)納入1000余名子宮肌瘤女性的4項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)Uliprisnilacetate的安全性與有效性進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

此前，Uliprisnil acetate已在歐洲與加拿大上市，商品名分別為Esmya與Fibristal，分別由Gedeon Richter公司與Allergan公司銷售。

Uliprisnil acetate結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報(bào)告中收載的Uliprisnil acetate*早的專利是US4954490及其同族專利，然而該專利未進(jìn)入中國(guó)。

5.Tebipenem pivoxil-獲QIDP認(rèn)證

總部位于美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市的Spero Therapeutics公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年發(fā)布公告稱，日前該公司與日本明治制果制藥株式會(huì)社就SPR994(Tebipenem pivoxil)的開發(fā)達(dá)成了排他性的合格協(xié)議，Spero Therapeutics公司同時(shí)宣布，SPR994還被FDA認(rèn)定為QIDP，即“合格感染疾病產(chǎn)品”，其適應(yīng)證包括復(fù)雜性泌尿道感染(CUTI)、糖尿病足(DFI)與社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(CABP)。

SPR994是由日本明治制果公司開發(fā)的一種廣譜口服碳青霉烯類抗菌藥，用于治療多藥耐藥性革蘭陰性細(xì)菌所致的感染，其中包括對(duì)氟喹諾酮耐藥的感染性疾病。該藥已在日本(2009年，商品名Orapenem)與多個(gè)亞洲國(guó)家上市銷售。SPR994的臨床與藥理研究中，共有約1200名萬(wàn)年與兒童患者接受了該藥的治療。

SPR994的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



Thomson Reuters Integrity報(bào)告中收載與SPR994相關(guān)的*早的專利是US4644061及其同族專利，然而該專利未進(jìn)入中國(guó)。

6.Pegfilgrastim生物類似藥(Mylan & Biocon)-收到FDA的CRL

總部位于印度新德里的Biocon制藥公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前就該公司與Mylan制藥公司聯(lián)合開發(fā)并申報(bào)的Pegfilgrastim生物類似藥(MYL-1401H,)發(fā)布了完整回復(fù)涵(CRL)，暫時(shí)不批準(zhǔn)該生物類似物。

Biocon制藥公司與Mylan制藥公司正在全球范圍內(nèi)就6個(gè)生物類似物的開發(fā)進(jìn)行合作，MYL-1401H就是其中之一。Biocon公司的發(fā)言人表示，此次CRL將不會(huì)影響MYL-1401H在美國(guó)的上市計(jì)劃，該公司將與FDA密切溝通，以及時(shí)解決CRL中所提出的問題。

7.Voretigeneneparvovec-獲FDA**委員會(huì)一致推薦

總部位于美國(guó)費(fèi)城的Spark Therapeutics公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月12日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA的組織與基因療法顧問委員會(huì)在日前的例行會(huì)議上以16:0的投票結(jié)果通過決議，表示該公司開發(fā)并申報(bào)用于治療雙等位基因RPE65介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜疾病所致失明的一次性基因療法LUXTURNA(Voretigeneneparvovec)效益大于風(fēng)險(xiǎn)，從而使得Voretigeneneparvovec有望成為繼諾華CAR-T之后的第二個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的基因療法。

Luxturna療法由費(fèi)城Spark Therapeutics公司研制，旨在治療RPE65基因拷貝數(shù)變異引起的疾病。這種變異會(huì)影響眼睛對(duì)光的反應(yīng)能力，*終導(dǎo)致視網(wǎng)膜感光系統(tǒng)失能。

該療法應(yīng)用裝載有RPE65基因的正�？截惖牟《�，將病毒注射到患者眼睛中并使其中基因表達(dá)，提供RPE65編碼的正常蛋白。

在一項(xiàng)涉及31人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Luxturna在接受治療的患者身上都表現(xiàn)出一定的療效，SparkTherapeutics將繼續(xù)對(duì)這一療法進(jìn)行研究。

Thomson Reuters Integrity報(bào)告中只收載了3組與Voretigeneneparvovec有關(guān)的專利，均被標(biāo)注為基礎(chǔ)專利。按照優(yōu)先日期從早到晚依次是US2004022766(未進(jìn)入中國(guó))、US2007077228(未進(jìn)入中國(guó)，與上一專利互為同族專利)、CN201180016616.2(中國(guó)專利，復(fù)審中)。

8.舒芬太尼舌下片(DSUVIA)-收到FDA的CRL

總部位于美國(guó)加利福尼亞州的AcelRx Pharmaceuticals于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月12日發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA日前就該公司所提交的DSUVIA(舒芬太尼舌下片，30mcg)NDA發(fā)布了完整回復(fù)涵(CRL)，表示暫時(shí)不批準(zhǔn)該NDA。

阿片類鎮(zhèn)痛藥舒芬太尼(藥用其枸櫞酸鹽)臨床上用于靜脈及硬膜麻醉與鎮(zhèn)痛，因?yàn)殪o脈給藥后的作用持續(xù)**從而限制了其臨床應(yīng)用。AcelRx Pharmaceuticals開發(fā)的舒芬太尼30mcg舌下片就旨在克服靜脈注射劑作用**的缺點(diǎn)，該藥的MAA(名稱ARX-04)亦正在接受EMA的審查。

AcelRx Pharmaceuticals相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，雖然FDA暫時(shí)不批準(zhǔn)DSUVIA，但是該CRL中所提出的問題均未涉及實(shí)質(zhì)性缺陷。AceRx Pharmaceuticals將與FDA保持密切溝通，以期繼續(xù)推動(dòng)DSUVIA在美國(guó)的上市。

根據(jù)Thomson Reuters Integrity報(bào)告，枸櫞酸舒芬太尼注射劑于1982年即已上市，因此其化合物專利早已到期。根據(jù)AcelRx Pharmaceuticals于2012年8月29日發(fā)布的公告，該公司針對(duì)DSUVIA進(jìn)行了一系列的專利而已，其中*近的US8252328與US8252329均涉及舒芬太尼。此外，espacenet數(shù)據(jù)庫(kù)中以AcelRx進(jìn)行檢索，共檢出22項(xiàng)專利，由于涉及制劑技術(shù)，本文不對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)展論述。

9.Apalutamide-提交NDA

強(qiáng)生制藥于美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司日前向FDA提交了新一代口服雄激素受體(AR)抑制劑apalutamide用于治療男性非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(非轉(zhuǎn)移性CRPC)的NDA，目前FDA暫未批準(zhǔn)任何藥物用于治療非轉(zhuǎn)移性CRPC。

強(qiáng)生公司在其公告中援引美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)稱，2017年美國(guó)有超過16.1萬(wàn)名男性被確診為前列腺癌。接受雄激素剝奪治療(ADT)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者*終會(huì)對(duì)ADT產(chǎn)生耐藥性，從而發(fā)展為CRPC。有數(shù)據(jù)顯示，10%~20%的前列腺癌確診患者會(huì)在5年內(nèi)進(jìn)展為CRPC。

強(qiáng)生公司的公告還指出，此次申報(bào)以關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)ARN-509-003(SPARTAN)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，該項(xiàng)試驗(yàn)以連續(xù)接受ADT治療后前列腺特異抗原(PSA)仍然迅速上升的非轉(zhuǎn)移性CRPC男性患者為對(duì)象，并以安慰劑為對(duì)象，評(píng)價(jià)了apalutamide的有效性與安全性。強(qiáng)生公司表示，將會(huì)在將來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布該項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果。

Apalutamide的結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國(guó)專利CN200780019654.7審定/授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求6以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式單獨(dú)保護(hù)了Apalutamide或其可藥用鹽，該專利將于2027年3月失效。

10.Eryaspase-重新遞交MAA

總部位于法國(guó)里昂的ErytechPharma公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司日前向EMA重新遞交Eryaspase(商品名：Graspa)用于治療反復(fù)性或難治性急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的MAA

Eryaspase是由ErytechPharma開發(fā)，將L-天門冬酰胺酶包囊于人紅細(xì)胞內(nèi)而制得的產(chǎn)品。2015年9月，該公司向歐盟EMA遞交了Eryaspase用于治療ALL的MAA，但卻于去年11月撤回了此MAA，以爭(zhēng)取足夠的時(shí)間提供CHMP所要求的其他信息。此次重新遞交的申報(bào)資料中包括了以兒童與成年ALL患者為對(duì)象的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)GRASPALL2009-06(Clinical Trials.gov識(shí)別號(hào)：NCT01518517)以及為了回答CHMP的問題而需要的其他數(shù)據(jù)。GRASPALL2009-06試驗(yàn)結(jié)果顯示，與原態(tài)L-天門冬酰胺酶相比，eryaspase聯(lián)合化療的治療方案對(duì)反復(fù)性或難治性ALL患者顯示出良好的有效性與安全性特征。Eryaspase治療組患者L-天門冬酰胺酶活性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度幾乎是原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組患者的兩倍。該項(xiàng)試驗(yàn)中，Eryaspase亦顯示出良好的安全性特征，無(wú)患者在接受eryaspase治療的過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)，而原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組內(nèi)過敏反應(yīng)的發(fā)生率為48%。eryaspase治療組內(nèi)患者在誘導(dǎo)期內(nèi)的整體完全康復(fù)率高于原態(tài)L-天門冬酰胺酶治療組，而藥物相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)病率卻低于后者。

該藥尚未在任何國(guó)家獲準(zhǔn)上市。

Thomson Reuters Integrity報(bào)告援引美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)稱，2017年美國(guó)將新增6.213例白血病病例，每種白血病新增病例如下所示：

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)：5970例;

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)：2.011萬(wàn)例;

急性髓性白血病(AML)：2.318萬(wàn)例;

慢性髓性白血病(CML)：8950例;

其他類型的血�。�5720例。

該藥的Thomson Reuters Integrity報(bào)告中只收載了3組與之相關(guān)的專利：

US8617840，中國(guó)同族專利CN200580029814.7審定/授權(quán)說(shuō)明書的主權(quán)項(xiàng)保護(hù)了“制備包含活性成分的紅細(xì)胞的裂解/再封方法”，該專利尚在有效期內(nèi)，有效期截至2025年8月;

US8974802，中國(guó)同族專利CN200880126046.0申請(qǐng)/公開說(shuō)明書的主權(quán)項(xiàng)要求保護(hù)“用于治療胰腺癌的包封天冬酰胺酶之紅細(xì)胞的混懸劑”，但該專利已被駁回，其分案申請(qǐng)CN201610012474.7尚在審查階段;

WO2017114966要求保護(hù)采用蛋氨酸酶與天冬酰胺酶治療癌癥的方法，尚未進(jìn)入中國(guó)。

11.Rucaparib-向FDA提交sNDA

總部位于美國(guó)科羅拉多州的Clovis Oncology于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月9日發(fā)布公告稱，該公司日前向FDA遞交了Rucaparib用于先前采用鉑類化療后病情完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的反復(fù)性卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者維持治療的sNDA。作為此次sNDA申報(bào)基礎(chǔ)的Ⅲ期雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(ARIEL3試驗(yàn)，Clinical Trials . gov識(shí)別號(hào)：NCT01968213)共招募了564名鉑敏感卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性卵巢癌女性患者。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)分析由從高到低的3個(gè)亞組人群構(gòu)成，根據(jù)發(fā)表于《柳葉刀》的研究結(jié)果(Coleman RL, et al. ARIEL3 investigators. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Sep 12. pii: S0140-6736(17)32440-6.)，不同人群的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)結(jié)果如下表所示。



安全性分析人群中，rucaparib組與安慰劑組內(nèi)3級(jí)或更高級(jí)別治療相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)病率依次為56%與28%，*常見的不良反應(yīng)是貧血或血紅蛋白濃度下降(19% vs 1%)以及丙氨酸或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升(10% vs 0)。

Rucaparib是一種多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，通過作用于PARP-1、PARP-2和PARP-3修復(fù)DNA起作用。2016年12月，F(xiàn)DA通過快速審批程度批準(zhǔn)了Rucaparib 200mg、300mg與250mg片(商品名：Rubraca)作為單一療法用于治療接受過兩次及以上化療的BRCA突變的晚期卵巢癌患者。

Clovis Oncology在其公告中援引美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)稱，2017年美國(guó)將新增2.24萬(wàn)名卵巢癌病例。卵巢癌在其發(fā)病早期并無(wú)清晰可辨的癥狀，而80~85%的卵巢癌患者在其確診之前腫瘤即已擴(kuò)散至身體的其他部位，并可接受治療。卵巢癌所致的死亡病例數(shù)在癌癥所致的死亡病例中排名第五，且高于其他婦科生殖系統(tǒng)癌癥。

Rucaparib藥用其右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)，結(jié)構(gòu)如下圖所示。



中國(guó)專利CN00804589.5審定/授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求3以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式保護(hù)了包括Rucaparib在內(nèi)的多個(gè)三環(huán)類PARP抑制劑及其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年1月。

中國(guó)專利CN201180009237.0審定/授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求1以化學(xué)名的形式保護(hù)了Rucaparib樟腦磺酸鹽，權(quán)利要求3與4分別對(duì)所述樟腦磺酸鹽的構(gòu)型予以了限定，該專利的有效期截至2031年2月。

三 臨床試驗(yàn)

1.PC-mAb啟動(dòng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)

總部位于瑞斯德哥爾摩的Athera Biotechnologies AB公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月11日發(fā)布公告稱，該公司啟動(dòng)了一項(xiàng)評(píng)價(jià)PC-mAb對(duì)動(dòng)脈血管炎癥的治療作用的前瞻性、雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)試驗(yàn)的受試者人群由脂蛋白a(Lp(a))水平升高的患者構(gòu)成，所述的脂蛋白a對(duì)磷脂酰膽堿(PC)有較強(qiáng)的攜帶能力，而PC則是PC-mAb促炎癥反應(yīng)的治療靶點(diǎn)。

2.Tinostamustine啟動(dòng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)

總部位于瑞士的MundipharmaEDO公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司近日在美國(guó)啟動(dòng)了tinostamustine(EDO-S101)治療晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)試驗(yàn)Ⅰ期部分的主要目的是評(píng)價(jià)tinostamustine單獨(dú)給藥時(shí)的安全性、耐受性、*大耐受劑量并為Ⅱ期臨床試驗(yàn)篩選劑量。除了以評(píng)價(jià)受試者藥代動(dòng)力學(xué)特征作為其次要目的，該項(xiàng)試驗(yàn)還將探索性考察帶有抗腫瘤活性的腫瘤樣本中基因表達(dá)的變化程度，而其Ⅱ期部分的受試者則將包括小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤、非KIT胃腸道間瘤、三陰性乳腺癌與鳥巢癌等具體實(shí)體瘤的患者。

Tinostamustine是一種脫乙酰酶抑制劑類烷化劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示。



中國(guó)專利CN201080002890.X審定授權(quán)說(shuō)明書的權(quán)利要求3以化學(xué)結(jié)構(gòu)式的形式單獨(dú)保護(hù)了Tinostamustine或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年1月。

四 商業(yè)行為

1.KVD-001-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

總部設(shè)在美國(guó)馬薩諸塞州劍橋市的KalVista公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告，默克Merck & Co(NYSE:MRK)已經(jīng)出資910萬(wàn)美元(8.50美元/股)取得該公司9.9%的所有權(quán)。

此外，默克還將支付KalVista 3700萬(wàn)美元預(yù)付款獲得收購(gòu)其糖尿病性黃斑水腫候選藥的期權(quán)，兩家公司將合作開發(fā)該藥物。另外，默克還獲得未來(lái)其他口服糖尿病性黃斑水腫化合物的類似期權(quán)。KalVista還有可能獲得*高7.15億美元的額外支付款，以及基于凈銷售額的分層專利權(quán)許可費(fèi)。

KalVista計(jì)劃開展糖尿病性黃斑水腫治療藥物KVD001的二期試驗(yàn)。糖尿病性黃斑水腫是一種糖尿病并發(fā)癥，可能導(dǎo)致視力受損或失明。KalVista股價(jià)周一收盤報(bào)7.35美元，過去三個(gè)月上漲0.3%，同期標(biāo)普500指數(shù)(SPX)上漲4.8%。Merck股價(jià)盤前上漲0.5%。

KVD-001是一種血漿激肽釋放酶抑制劑。暫時(shí)未查到與其結(jié)構(gòu)式以及專利有關(guān)的信息。

2.INB03-開發(fā)權(quán)轉(zhuǎn)讓

總部位于美國(guó)加利福尼亞州的 INmune Bio 公司于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2017年10月10日發(fā)布公告稱，該公司日前從 Xencor Inc. 公司獲得了**免疫檢查點(diǎn)抑制劑INB03的開發(fā)權(quán)。公告指出，大部分癌癥患者**免疫系統(tǒng)的髓源抑制細(xì)胞(MDSC)水平均有所上升。血液或腫瘤微環(huán)境內(nèi)的MDSC水平能用于預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，癌癥的致死風(fēng)險(xiǎn)以及包括已有檢查站抑制劑在內(nèi)的其他免疫療法治療失敗的可能性。MDSC所分泌的免疫抑制性細(xì)胞因子能使腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)的攻擊，而抑制MDSC則可有效地推動(dòng)癌癥治療的發(fā)展.

責(zé)任編輯：成浩 themanifestationessentials.com 2017-10-19 11:40:36




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