向創(chuàng)新型轉(zhuǎn)變 國(guó)內(nèi)藥企逐漸走向世界舞臺(tái)

添加日期：2017年5月23日 閱讀：1521

日前，華爾街日?qǐng)?bào)曾表述觀點(diǎn)：中國(guó)正在成為國(guó)際生物技術(shù)藥物發(fā)展的中堅(jiān)力量。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)已經(jīng)是世界上開展臨床試驗(yàn)數(shù)量第二多的國(guó)家。近年來(lái)，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)增速已經(jīng)躍升全球第*，創(chuàng)新產(chǎn)出和能力快速提高。國(guó)內(nèi)涌現(xiàn)的一批批醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力派企業(yè)是*好的例證。

很多年前，中國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)留給世界的直觀印象是“廉價(jià)原料藥供應(yīng)商”、“低端仿制藥生產(chǎn)商”。所謂的世界第*大原料藥生產(chǎn)和出口國(guó)的名銜，并不是一份值得自豪的殊榮。

我國(guó)在創(chuàng)新藥物研發(fā)的征途上任重道遠(yuǎn)，可也蓄勢(shì)噴薄。國(guó)家政策支持和資本投入開始助力創(chuàng)新藥研發(fā)。“十三五”期間，國(guó)家在重大新藥專項(xiàng)實(shí)施思路上力求“變”，這在新藥專項(xiàng)投入上可見一斑。中國(guó)工程院院士、中國(guó)藥學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)桑國(guó)衛(wèi)透露，概算至2020年，我國(guó)在新藥專項(xiàng)上的總投入將達(dá)到260億人民幣。

獨(dú)特商業(yè)模式，孵化中國(guó)制造創(chuàng)新型藥物

在中國(guó)，批準(zhǔn)新藥上市時(shí)，CFDA主要考慮次要終點(diǎn)和主要終點(diǎn)的非劣效性，對(duì)于Ⅲ期臨床試驗(yàn)要求更多，包括有效性和安全性試驗(yàn)。中國(guó)企業(yè)開發(fā)的通過(guò)Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的創(chuàng)新型腫瘤藥物的獲批上市率很高。例如西達(dá)本胺(Chipscreen)、內(nèi)皮抑素(Simcere)以及�？颂婺�(Betta Pharma)。

“西達(dá)本胺”十年破冰

今年4月微芯生物的西達(dá)本胺再次傳來(lái)新消息，在臺(tái)灣地區(qū)開展的乳腺癌臨床試驗(yàn)已經(jīng)順利進(jìn)入Ⅲ期。作為**國(guó)產(chǎn)抗T細(xì)胞淋巴瘤新藥，西達(dá)本胺是我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)微芯生物自主研發(fā)的具有全球?qū)＠�保護(hù)的全新分子體、國(guó)際**獲批上市的亞型選擇性組蛋白去乙�；�酶口服抑制劑，也是中國(guó)**授權(quán)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家專利使用的原創(chuàng)新藥。

2014年12月，十余年研發(fā)歷程的西達(dá)本胺獲CFDA批準(zhǔn)上市，這是我國(guó)**進(jìn)行全球同步開發(fā)的原創(chuàng)新藥。微芯生物選擇的是一條源于中國(guó)發(fā)現(xiàn)、全球同步開發(fā)的戰(zhàn)略路線，在美國(guó)、日本、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開展國(guó)際研發(fā)工作。

解密“恩度”18年光輝

1999年，先聲藥業(yè)立項(xiàng)研發(fā)恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素)，成功解決恩度蛋白復(fù)性難題，開始制備樣品，2000年順利進(jìn)入各項(xiàng)臨床前試驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn)，2004年臨床研究全部結(jié)束，2005年獲得CFDA新藥證書。2006年，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液獲CFDA批準(zhǔn)上市，商品名為恩度。

這不僅是我國(guó)**批準(zhǔn)上市的抗腫瘤血管分子靶向藥物，同時(shí)也是全球**上市的血管內(nèi)皮抑制素類抗癌藥物，獲得了國(guó)內(nèi)、外專利。2017年是“恩度”自1999年立項(xiàng)研發(fā)起的第18年，據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，恩度注冊(cè)的臨床研究已經(jīng)超過(guò)100項(xiàng)。

“普那布林”蓄勢(shì)待發(fā)

作為一支由中美優(yōu)秀科學(xué)家共同組成的技術(shù)團(tuán)隊(duì)，萬(wàn)春醫(yī)藥開創(chuàng)了整合中美資源，全球運(yùn)營(yíng)的創(chuàng)新藥物企業(yè)的全新商業(yè)模式，充分利用中國(guó)和美國(guó)在新藥研發(fā)上各自的優(yōu)勢(shì)，高效率、低成本，以*快的速度做全球多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，開發(fā)具有全球商業(yè)價(jià)值的產(chǎn)品。

作為第*個(gè)在世界舞臺(tái)上由中國(guó)人創(chuàng)辦并運(yùn)營(yíng)的針對(duì)全球市場(chǎng)的新藥研發(fā)公司，萬(wàn)春醫(yī)藥的目標(biāo)是向FDA及CFDA提交1類新藥申請(qǐng)，目前普那布林Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲得FDA及CFDA批準(zhǔn)。其中該藥在中國(guó)市場(chǎng)的上市將按照西達(dá)本胺等獲批腫瘤藥物的相同路線進(jìn)行，通過(guò)中國(guó)的合同制造商生產(chǎn)普那布林，獲取國(guó)家優(yōu)先評(píng)審藥物加速跟蹤審查和批準(zhǔn)。

從現(xiàn)象探索藥物機(jī)理，還需扎實(shí)的基礎(chǔ)研究

客觀來(lái)講，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)出和能力快速提高喜人的現(xiàn)象背后，對(duì)全球醫(yī)藥創(chuàng)新的總體貢獻(xiàn)仍小于5%，依然與國(guó)際制藥巨頭存在差距。從我國(guó)近年來(lái)上市及申報(bào)的1.1類新藥針對(duì)的靶點(diǎn)，不難發(fā)現(xiàn)，基本上是在已知靶點(diǎn)上的追蹤創(chuàng)新，進(jìn)一步反映出我國(guó)的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究比較薄弱，真正創(chuàng)新的能力不強(qiáng)。

事實(shí)上，市場(chǎng)上批準(zhǔn)的癌癥新藥，50%都是從自然中提取和優(yōu)化的。對(duì)于普那布林這類全新化合物的發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)春醫(yī)藥創(chuàng)始人黃嵐博士認(rèn)為，新藥研發(fā)其實(shí)是一個(gè)從現(xiàn)象探索本質(zhì)的過(guò)程，探索藥物機(jī)理是創(chuàng)新藥研發(fā)的門檻之一。

這是一個(gè)充滿未知的漫長(zhǎng)過(guò)程。*典型的例子莫過(guò)于Celgene原研的治療多發(fā)性骨髓瘤的Revlimid，2015年全球銷售達(dá)70億美金。巨大市場(chǎng)潛力的背后是從這類化合物的發(fā)現(xiàn)到*后機(jī)理的闡述歷時(shí)50年。

普那布林作為擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類新藥，具有緩解中性粒細(xì)胞減少癥，起到有效“升白”的作用。自2010年起，萬(wàn)春開始研究這個(gè)從近300個(gè)衍生物中找到的*有效和安全的化合物的作用機(jī)理。由于是從海洋生物提取并做結(jié)構(gòu)優(yōu)化，普那布林的機(jī)理*初并不為大家所掌握。

但萬(wàn)春醫(yī)藥在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)掌握了其獨(dú)特的免疫機(jī)理，除了團(tuán)隊(duì)本身**的基礎(chǔ)研究實(shí)力外，研究機(jī)構(gòu)的**教授加入也為此添色不少。這也是國(guó)內(nèi)正在向創(chuàng)新型藥物研發(fā)轉(zhuǎn)變的醫(yī)藥企業(yè)需要學(xué)習(xí)的很重要的一點(diǎn)。

標(biāo)準(zhǔn)治療中的協(xié)同，深挖百億抗癌新藥市場(chǎng)

“如果知道這個(gè)候選藥物為什么有效，探索出藥物作用機(jī)理，那么就可以針對(duì)更多的適應(yīng)癥研發(fā)，將這個(gè)藥的作用發(fā)揚(yáng)光大�！薄�—黃嵐

對(duì)于一個(gè)具有潛力的候選藥物，如何設(shè)計(jì)臨床、對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥決定了這個(gè)藥物邁向未來(lái)市場(chǎng)發(fā)展的第*步。

以普那布林為例，通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，包括促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟化，激活與腫瘤抗原有關(guān)的T細(xì)胞，抑制微管蛋白的聚合使腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹從而通過(guò)抑制腫瘤血流量來(lái)餓死腫瘤。這就是解釋普那布林“升白”現(xiàn)象的三重作用機(jī)理。

對(duì)此，萬(wàn)春醫(yī)藥采取的市場(chǎng)定位是“標(biāo)準(zhǔn)治療中的協(xié)同”。設(shè)計(jì)了三類臨床試驗(yàn)：

其一是與化療聯(lián)并行，適用于所有因化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥。目前普那布林治療化療引起的白細(xì)胞降低癥正在開始Ⅱ/Ⅲ期臨床研究;

其二是在所有多西他賽適應(yīng)癥(非小細(xì)胞肺癌，胃癌，乳腺癌，頭頸部癌，前列腺癌)中與之聯(lián)用;

其三是在PD-1適應(yīng)癥(非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤，腎癌)中與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用。

針對(duì)性擴(kuò)大適應(yīng)癥

總的來(lái)講，中性粒細(xì)胞減少癥和非小細(xì)胞肺癌是普那布林當(dāng)前主要的兩個(gè)新藥申請(qǐng)的適應(yīng)癥。這是兩個(gè)極具潛力的疾病適應(yīng)癥。

因?yàn)槟[瘤化療過(guò)程往往會(huì)引起髓系粒細(xì)胞的抑制作用，從而出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象。據(jù)了解，2016年，化療引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥市場(chǎng)總額約73億美元，Amgen公司的抗腫瘤化療副作用新藥Neulasta的收入達(dá)到了46億美元，但它僅做到20%的化療市場(chǎng)，足見這個(gè)市場(chǎng)的潛力。

肺癌作為全世界*大的一個(gè)癌種，患者規(guī)模就體現(xiàn)出市場(chǎng)的潛力。全球每年有約180萬(wàn)肺癌確診患者，美國(guó)每年估計(jì)有221200例肺癌確診患者，2015年中國(guó)約有70萬(wàn)例肺癌確診患者。其中肺癌患者中87%為非小細(xì)胞肺癌。2020年，肺癌的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到280億美元。

肺癌市場(chǎng)爭(zhēng)奪，創(chuàng)新才是出路

根據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所《抗腫瘤藥物市場(chǎng)研究分析報(bào)告》顯示，2010年-2015年，我國(guó)用于肺癌市場(chǎng)的小分子靶向藥市場(chǎng)容量分別為11.67億元、12.28億元、15.13億元、21.12億元、27.97億元和32.31億元。

當(dāng)前我國(guó)用于治療肺癌的小分子靶向抗腫瘤藥主要以�？颂婺�、吉非替尼、厄洛替尼3種產(chǎn)品。面對(duì)不斷擴(kuò)容的市場(chǎng)，很多國(guó)內(nèi)藥企采取研發(fā)這三類仿制藥分市場(chǎng)的模式。

但當(dāng)境外未上市新藥進(jìn)入中國(guó)的多項(xiàng)限制被簡(jiǎn)化，國(guó)外創(chuàng)新藥登陸中國(guó)市場(chǎng)，市場(chǎng)格局或起變革，自主研發(fā)肺癌治療創(chuàng)新藥物才是出路。以艾森醫(yī)藥為例，作為具有相對(duì)研發(fā)實(shí)力的國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，深度布局肺癌藥物研發(fā)，其自主研發(fā)的第三代EGFR肺癌靶向抑制劑——馬來(lái)酸艾維替尼，擁有全球化合物專利，并同時(shí)在中國(guó)和美國(guó)開展臨床研究。

銷售模式創(chuàng)新，進(jìn)醫(yī)保不見得沒(méi)有利潤(rùn)

貝達(dá)藥業(yè)作為國(guó)內(nèi)布局肺癌市場(chǎng)的領(lǐng)軍企業(yè)，其自主開發(fā)的、擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥埃克替尼，自2011年上市以來(lái)的銷售十分樂(lè)觀，2012年銷售額達(dá)到3.07億元、2013年達(dá)4.75億元、2014年達(dá)7.03億元、2015年達(dá)9.13億元、2016年達(dá)10.35億元。2017年，�？颂婺岜患{入國(guó)家醫(yī)保。

貝達(dá)藥業(yè)在國(guó)內(nèi)商業(yè)化之路無(wú)疑是成功的，是值得國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)學(xué)習(xí)的范本。萬(wàn)春醫(yī)藥對(duì)普那布林在國(guó)內(nèi)的銷售模式將參照貝達(dá)藥業(yè)。在黃嵐博士看來(lái)，雖然藥物進(jìn)入醫(yī)保意味著價(jià)格會(huì)便宜，但是對(duì)于成本不高的小分子藥，進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保意味著獲得更大的是市場(chǎng)份額，但成本方面，只有運(yùn)輸成本和小分子藥物較低的生產(chǎn)成本，因此利潤(rùn)空間依然非常樂(lè)觀。

與貝達(dá)藥業(yè)不同的是，萬(wàn)春醫(yī)藥在美國(guó)的市場(chǎng)會(huì)找一些大的國(guó)際醫(yī)藥公司合作。這是萬(wàn)春醫(yī)藥創(chuàng)新的商業(yè)化模式，因?yàn)樵诿绹?guó)，新藥上市批文NDA的價(jià)值是*大的，委托醫(yī)藥公司的銷售分成可能達(dá)到50%。

結(jié)語(yǔ)：

中國(guó)是全世界第二大經(jīng)濟(jì)體，但是還沒(méi)有一個(gè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥在世界市場(chǎng)上銷售，沒(méi)有新藥被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這是一代醫(yī)藥人執(zhí)念的使命，也是中國(guó)醫(yī)藥界需要突破的新的里程碑。

當(dāng)然對(duì)于中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)來(lái)講，除了基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究需要加強(qiáng)外，資本市場(chǎng)的支持是其中至關(guān)重要的影響因素之一。文中的萬(wàn)春醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)雖然已經(jīng)成功進(jìn)入資本市場(chǎng)，但曾經(jīng)無(wú)一不遭遇過(guò)資金的尷尬。因此桑國(guó)衛(wèi)院士才會(huì)提出鼓勵(lì)在藥物開發(fā)的前期重要環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)公司的增值及早期投資退出的意見。

責(zé)任編輯：芳芳    themanifestationessentials.com    2017-5-23 14:19:07

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