添加日期:2016年6月29日 閱讀:2086
關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝監(jiān)管的公告
根據(jù)藥品監(jiān)督檢查信息,部分藥品生產(chǎn)企業(yè)存在不按照食品藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品的問題。為進(jìn)一步規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序,解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)藥品、變更生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報(bào)的問題,現(xiàn)就有關(guān)事項(xiàng)公告如下:
一、藥品生產(chǎn)企業(yè)(含境外制藥廠商,下同)作為藥品質(zhì)量第*責(zé)任人,必須嚴(yán)格按照食品藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)。自本公告發(fā)布之日起,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝(中藥為制法,下同)開展自查,排除質(zhì)量安全隱患。
二、自查內(nèi)容為藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致。食品藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝包括批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)申請時(shí)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及批準(zhǔn)相關(guān)補(bǔ)充申請時(shí)核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝。
三、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自查結(jié)果,分別采取以下處理措施。
(一)實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝一致,能夠保證藥品質(zhì)量的,相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)可以繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口,并將生產(chǎn)工藝報(bào)所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案;進(jìn)口藥品生產(chǎn)工藝報(bào)食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報(bào)中心(以下簡稱“受理中心”)備案,受理中心應(yīng)在受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗(yàn)中心。
(二)實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的,應(yīng)立即停止生產(chǎn)或進(jìn)口。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)要求開展充分的研究驗(yàn)證。
1.經(jīng)研究驗(yàn)證,生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將生產(chǎn)工藝及相關(guān)資料報(bào)所在地省級食品藥品監(jiān)管部門備案后方可繼續(xù)生產(chǎn),進(jìn)口藥品生產(chǎn)工藝報(bào)食品藥品監(jiān)管總局受理中心備案后方可繼續(xù)進(jìn)口。受理中心應(yīng)在受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交食品藥品監(jiān)管總局審核查驗(yàn)中心。
2.經(jīng)研究驗(yàn)證,生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的,藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》附件4的要求提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補(bǔ)充申請。省級食品藥品監(jiān)管部門或食品藥品監(jiān)管總局受理與舉報(bào)中心受理后無需實(shí)施現(xiàn)場核查及抽樣檢驗(yàn),并于5日內(nèi)將申報(bào)資料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)。藥審中心應(yīng)在收到資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評,必要時(shí)可以要求申請人補(bǔ)充資料,所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評時(shí)限。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應(yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。補(bǔ)充申請獲批后,藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口。
四、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年12月31日前完成上述自查、研究驗(yàn)證、提交備案或補(bǔ)充申請等相關(guān)工作;未按時(shí)完成的,應(yīng)暫停生產(chǎn)或進(jìn)口。國產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品的生產(chǎn)工藝備案分別按照《藥品注冊管理辦法》附件4的補(bǔ)充申請事項(xiàng)第36項(xiàng)和第18項(xiàng)提交,申報(bào)資料要求見附件1。
五、2017年3月1日起,國家食品藥品監(jiān)督管理總局將組織**對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。檢查中發(fā)現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)工藝與食品藥品監(jiān)管部門備案或核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝不一致的,其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處,將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十三條的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行處罰,并向社會(huì)公開相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人和相關(guān)責(zé)任人員。
六、依據(jù)《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》,不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更,主要包括中藥、化學(xué)藥品I類和Ⅱ類變更,生物制品Ⅲ類變更。影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的變更,主要包括中藥、化學(xué)藥品Ⅲ類變更,生物制品I類和Ⅱ類變更等。具體見附件2。
特此公告
食品藥品監(jiān)管總局
2016年6月 日
附件1
藥品生產(chǎn)工藝備案申報(bào)資料要求
一、申報(bào)資料內(nèi)容
(一)申請表
國產(chǎn)藥品、進(jìn)口藥品及港澳臺(tái)醫(yī)藥產(chǎn)品分別提供相應(yīng)的注冊-(補(bǔ)充)申請表。
(二)藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件
包括藥品注冊批件及其附件、藥品注冊證、已取得的《藥品補(bǔ)充申請批件》及其附件、《審批意見通知件》、備案情況公示相關(guān)文件、尚處于審批期間的相關(guān)補(bǔ)充申請的受理通知書/簽收單復(fù)印件。
進(jìn)口藥品,應(yīng)當(dāng)提交其生產(chǎn)國家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品工藝變更的證明文件及其中文譯本。
(三)證明性文件
包括《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁復(fù)印件、營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、《藥品GMP證書》復(fù)印件。
(四)藥學(xué)研究資料
包括制劑的藥品處方、藥品生產(chǎn)工藝、工藝一致性說明。實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致,經(jīng)研究驗(yàn)證,生產(chǎn)工藝變化對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響的,還應(yīng)提供完整的相關(guān)藥學(xué)研究、驗(yàn)證與變更評估資料。
藥品處方應(yīng)包括活性成分或中藥藥味、輔料的種類和數(shù)量,寫明按1000制劑單位的理論處方量、上市生產(chǎn)批量,以及實(shí)際過量(減量)投料的情況和理由。輔料包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、包衣劑(應(yīng)明確規(guī)格型號)、空心膠囊、pH調(diào)節(jié)劑、制劑過程中去除的溶劑(如乙醇等,純化水除外)等。除了pH調(diào)節(jié)劑和中藥處方中必須通過調(diào)節(jié)用量達(dá)到片重規(guī)格的特定輔料以外,均應(yīng)注明輔料的具體處方量或經(jīng)驗(yàn)證的處方量范圍。
生產(chǎn)工藝應(yīng)包括工藝流程圖和工藝過程描述。原注冊申報(bào)的工藝過于簡單或關(guān)鍵信息不夠明確的,應(yīng)當(dāng)在備案申報(bào)資料中將關(guān)鍵信息補(bǔ)充完整。
工藝流程圖應(yīng)明確物料及投料批量、各工藝步驟的具體操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)及生產(chǎn)過程監(jiān)測、中間體質(zhì)控、主要設(shè)備名稱及型號、潔凈背景等主要信息。
工藝過程描述應(yīng)包括從物料準(zhǔn)備到完成成品包裝的完整生產(chǎn)過程,詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程,并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品;應(yīng)明確每個(gè)單元操作,按單元操作過程描述工藝,明確投料量或投料比、操作流程、各主要工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍、主要設(shè)備和材料類型、中間過程的取樣和主要質(zhì)量控制要求(包括中間體檢驗(yàn)的檢測項(xiàng)目及限度),并注明經(jīng)驗(yàn)證的生產(chǎn)規(guī)模和收率范圍。生產(chǎn)工藝中如用到特殊儀器設(shè)備、操作方法、檢驗(yàn)檢查方法及其他過程控制要求的,應(yīng)明確闡述、說明。
原料藥的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確起始物料來源、規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)、批量、各步驟物料(包括起始物料、溶劑、催化劑、氣體等)用量/配比/濃度、加料順序、加料速度、溫度、壓力、真空度、時(shí)間、攪拌速度、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)、中間體質(zhì)控要求、主要設(shè)備類型等。原核準(zhǔn)工藝為采用市售原料藥粗品或游離酸/堿(除無機(jī)化合物或已上市原料藥外)一步成鹽而精制的原料藥,應(yīng)提供粗品或游離酸/堿的供應(yīng)商、詳細(xì)生產(chǎn)工藝和過程控制資料。
中藥提取應(yīng)明確藥材(飲片、提取物)的來源、標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)處理方法條件和工藝參數(shù)、提取方法及條件、溶媒的種類、用量、提取次數(shù)、提取溫度、時(shí)間、提取液過濾的方法及條件、濃縮的方法及條件、濃縮過程允許的*長受熱時(shí)間、濃縮液的相對密度、濃縮液或浸膏的得率范圍、濃縮液的貯存條件和期限、純化的方法及條件如溶劑濃度、相對密度、測定溫度、攪拌方法和條件、分離純化柱的材質(zhì)型號、精制方法和次數(shù)等、提取物干燥的方法、溫度上限、*長受熱時(shí)間、真空度、收率范圍等。
制劑的生產(chǎn)工藝描述應(yīng)明確原輔料處理方式、粒度控制、投料量(投料比)、投料順序、制粒方法、過篩目數(shù)/篩網(wǎng)孔徑、攪拌速度/頻率、混合時(shí)間、溶劑及粘合劑的配制濃度及用量、干燥方式、干燥溫度、干燥時(shí)間或其他終點(diǎn)控制參數(shù)、攪拌或混合方式、轉(zhuǎn)速/頻率、混合時(shí)間、溫度、pH值、溶解時(shí)間、氣體保護(hù)(如需充氮?dú),充氮(dú)鈺r(shí)間)、濾材種類、型號級別、規(guī)格、過濾方式、藥液的溫度與流速、凍干曲線的參數(shù)設(shè)置、滅菌方法、滅菌柜類型、裝載方式、滅菌時(shí)間、設(shè)定溫度、壓力、Fo值等。
二、申報(bào)資料的提交
申請人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料1套,并按資料項(xiàng)目編號順序整理。每項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)置封面和編號后單獨(dú)裝訂,封面加蓋申報(bào)單位公章。
藥品處方、生產(chǎn)工藝應(yīng)建立word格式電子文件,并壓縮成一個(gè)zip文件,命名為“批準(zhǔn)文號后9位代碼附件”。該電子文件應(yīng)一并提交,并導(dǎo)入申請表附件。
附件2
藥品生產(chǎn)工藝變更情況表
一、不影響安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更
(一)中藥I類和Ⅱ類變更
1.I類變更:此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,對藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響,不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝(其粉碎粒度基本相同)、濃縮干燥工藝或制粒工藝(縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度)等,但變更為特殊的濃縮干燥方法,如微波干燥等方法,不屬于此類變更。
2.II類變更:此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈、利用有影響,但變化不大,包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變,如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作,應(yīng)進(jìn)行對比研究,如藥用物質(zhì)變化不大,屬于Ⅱ類變更。
(二)化學(xué)藥品I類和Ⅱ類變更
1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝
I類變更:
(1)變更試劑、起始原料的來源;
(2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);
II類變更:
(3)變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);
2. 變更制劑的生產(chǎn)工藝
I類變更:
(1)增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度;
(2)片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更;
(3)普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更;
II類變更:
(4)變更生產(chǎn)設(shè)備;包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備;非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備;改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型,由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī),或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時(shí),變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
(5)變更制劑生產(chǎn)過程,包括口服固體制劑物料混合過程的混合時(shí)間及混合速度等變更,包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更,還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。對于無菌制劑,這種變更包括:①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑,取消中間過程的濾過環(huán)節(jié);②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)(包括流速、壓力、時(shí)間、或體積,但濾過材料和孔徑不變)等。此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變,不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。
(6)緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更,包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化,如圓形片變?yōu)楫愋纹?菱形等)等,但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑,制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱ψ兏昂笏幬镝尫判袨檫M(jìn)行較為充分的比較研究。
(三)生物制品Ⅲ類變更
1.菌毒種庫及細(xì)胞庫
工作種子庫
2. 生產(chǎn)工藝
緩沖液
3. 配制
稀釋劑(新稀釋劑除外)
(四)其他經(jīng)研究驗(yàn)證和評估確認(rèn)不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。
二、影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更
(一)中藥Ⅲ類變更
此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變,或?qū)λ幬锏奈铡⒗每赡墚a(chǎn)生明顯影響,如工藝路線改變,包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變;工藝方法改變,包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理,減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法,對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等;工藝參數(shù)改變,包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變,提取次數(shù)的改變等。
(二)化學(xué)藥品Ⅲ類變更
1. 變更原料藥的生產(chǎn)工藝
(1)主要包括變更反應(yīng)條件,變更某一步或幾步反應(yīng),甚至整個(gè)合成路線等,將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。
2.變更制劑的生產(chǎn)工藝
(1)制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的,如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏,或相反變?如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?
(2)制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的,可能影響制劑(如吸入劑、噴霧劑)體內(nèi)吸收的,或影響制劑其他特性(如藥物粒度)的。
(3)無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的,包括:①變更產(chǎn)品滅菌工藝,由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝;如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法;從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式,且超出原驗(yàn)證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備,或增加不同容量的凍干設(shè)備,新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。
(三)生物制品I類和Ⅱ類變更
1.主要原輔材料
I類變更:
(1)原材料或起始原材料
II類變更
(2)培養(yǎng)基或其主要成份
(3)關(guān)鍵原輔料的來源
(4)牛血清及胰酶等
2. 菌毒種庫及細(xì)胞庫
I類變更:原始種子庫
II類變更:主代種子庫
3. 生產(chǎn)工藝
I類變更
(1)病毒滅活方法變更
II類變更
(2)減少或增加工藝步驟
(3)培養(yǎng)時(shí)間變更
(4)分離、純化方法變更
(5)參數(shù)變更
(6)生產(chǎn)規(guī)模改變
4. 配制
II類變更
(1)防腐劑
(2)佐劑(新佐劑除外)
(3)賦型劑
(4)穩(wěn)定劑
5. 生產(chǎn)設(shè)備
I類變更:
(1)主要生產(chǎn)設(shè)備(如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī))
II類變更:
(2)一般生產(chǎn)設(shè)備
(四)其他經(jīng)研究驗(yàn)證和評估認(rèn)為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。
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【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷。【使用方法】外用。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。
【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷!臼褂梅椒ā客庥。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。